| Автор | Graziani, Edmund I. |
| Дата выпуска | 2011 |
| ISBN | 978-1-84973-126-3 |
| dc.description | Natural product scaffolds are privileged structures that have withstood the pressures of eons of natural selection and have demonstrated utility in human medicine. They therefore represent a potential bridge to balancing risk and innovation in drug discovery and can complement modern synthetic approaches to medicinal chemistry. Our team explored modulating the activity of a medically useful natural product in order to modulate this activity towards a desired profile, while at the same time learning how structural changes affect mechanism, employing contemporary tools of chemical biology.Rapamycin is an immunosuppressive natural product inhibitor of mammalian target of rapamycin (mTOR). We tested the hypothesis that modification of rapamycin at the mTOR binding region could provide non-immunosuppressive compounds with potent neuroprotective activity and significant efficacy in an animal model of ischemic stroke. Employing cell-based screening of our existing rapamycin analog (rapalog) collection, we identified Diels-Alder adduct formation at the C19,C22 diene as a potential synthetic strategy. The subsequent preparation of biologically active, non-immunosuppressive rapalogs has yielded a clinical compound, ILS-920. Preliminary investigations of the chemical biology of the compound suggest that the in vivo efficacy of ILS-920 derives from the compoundâ s dual functions as a potential activator of glucocorticoid and other steroid receptors via dissociation of FK506 binding protein 52 (FKBP52) from the receptor complexes, and as an inhibitor of L-type voltage gated Ca<sup>2+</sup> channels via binding to the β1 subunit. |
| Формат | application.pdf |
| Издатель | Royal Society of Chemistry |
| Название | Chapter 14. Uncoupling Neuroprotection from Immunosuppression: the Discovery of ILS-920 |
| Тип | other |
| DOI | 10.1039/9781849731980-00316 |
| Журнал | Accounts in Drug Discovery: Case Studies in Medicinal Chemistry |
| Первая страница | 316 |
| Последняя страница | 331 |
| Библиографическая ссылка | G. A. Donnan, M. Fisher, M. Macleod, S. M. Davis, Lancet, 2008, 371, 1612, 1623 |
| Библиографическая ссылка | S. I. Savitz, Stroke, 2009, 40, S115, 118 |
| Библиографическая ссылка | M. Fisher, G. Feuerstein, D. W. Howells, P. D. Hurn, T. A. Kent, S. I. Savitz, E. H. Lo, Stroke, 2009, 40, 2244, 2250 |
| Библиографическая ссылка | S. N. Sehgal, H. Baker, C. Vezina, J. Antibiot. (Tokyo), 1975, 28, 727, 732 |
| Библиографическая ссылка | C. Vezina, A. Kudelski, S. N. Sehgal, J. Antibiot. (Tokyo), 1975, 28, 721, 726 |
| Библиографическая ссылка | H. Baker, A. Sidorowicz, S. N. Sehgal, C. Vezina, J. Antibiot. (Tokyo), 1978, 31, 539, 545 |
| Библиографическая ссылка | K. Singh, S. Sun, C. Vezina, J. Antibiot. (Tokyo), 1979, 32, 630, 645 |
| Библиографическая ссылка | R. R. Martel, J. Klicius, S. Galet, Can. J. Physiol. Pharmacol., 1977, 55, 48, 51 |
| Библиографическая ссылка | T. Kino, H. Hatanaka, M. Hashimoto, M. Nishiyama, T. Goto, M. Okuhara, M. Kohsaka, H. Aoki, H. Imanaka, J. Antibiot. (Tokyo), 1987, 40, 1249, 1255 |
| Библиографическая ссылка | H. Hatanaka, T. Kino, S. Miyata, N. Inamura, A. Kuroda, T. Goto, H. Tanaka, M. Okuhara, J. Antibiot. (Tokyo), 1988, 41, 1592, 1601 |
| Библиографическая ссылка | G. M. Salituro, D. L. Zink, A. Dahl, J. Nielsen, E. Wu, L. Huang, C. Kastner, F. J. Dumont, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 997, 1000 |
| Библиографическая ссылка | M. Y. Summers, M. Leighton, D. Liu, K. Pong, E. I. Graziani, J. Antibiot. (Tokyo), 2006, 59, 184, 189 |
| Библиографическая ссылка | T. Fehr, J. J. Sanglier, W. Schuler, L. Gschwind, M. Ponelle, W. Schilling, C. Wioland, J. Antibiot. (Tokyo), 1996, 49, 230, 233 |
| Библиографическая ссылка | R. Raju, A. M. Piggott, M. Conte, Z. Tnimov, K. Alexandrov, R. J. Capon, Chem.â Eur. J., 2010, 16, 3194, 3200 |
| Библиографическая ссылка | M. W. Harding, A. Galat, D. E. Uehling, S. L. Schreiber, Nature, 1989, 341, 758, 760 |
| Библиографическая ссылка | H. Fretz, M. W. Albers, A. Galat, R. F. Standaert, W. S. Lane, S. J. Burakoff, J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 1409, 1411 |
| Библиографическая ссылка | F. Edlich, G. Fischer, Handb. Exp. Pharmacol., 2006, 359, 404 |
| Библиографическая ссылка | E. Lam, M. M. Martin, A. P. Timerman, C. Sabers, S. Fleischer, T. Lukas, R. T. Abraham, S. J. Oâ Keefe, E. A. Oâ Neill, G. J. Wiederrecht, J. Biol. Chem., 1995, 270, 26511, 26522 |
| Библиографическая ссылка | W. G. Sinkins, M. Goel, M. Estacion, W. P. Schilling, J. Biol. Chem., 2004, 279, 34521, 34529 |
| Библиографическая ссылка | A. M. Cameron, J. P. Steiner, D. M. Sabatini, A. I. Kaplin, L. D. Walensky, S. H. Snyder, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1995, 92, 1784, 1788 |
| Библиографическая ссылка | T. Ratajczak, B. K. Ward, R. F. Minchin, Curr. Top. Med. Chem., 2003, 3, 1348, 1357 |
| Библиографическая ссылка | Y. J. Jin, S. J. Burakoff, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1993, 90, 7769, 7773 |
| Библиографическая ссылка | B. Chambraud, H. Belabes, V. Fontaine-Lenoir, A. Fellous, E. E. Baulieu, FASEB J., 2007, 21, 2787, 2797 |
| Библиографическая ссылка | F. Edlich, M. Weiwad, D. Wildemann, F. Jarczowski, S. Kilka, M. C. Moutty, G. Jahreis, C. Lucke, W. Schmidt, F. Striggow, G. Fischer, J. Biol. Chem., 2006, 281, 14961, 14970 |
| Библиографическая ссылка | J. Heitman, N. R. Movva, M. N. Hall, Science, 1991, 253, 905, 909 |
| Библиографическая ссылка | E. J. Brown, M. W. Albers, T. B. Shin, K. Ichikawa, C. T. Keith, W. S. Lane, S. L. Schreiber, Nature, 1994, 369, 756, 758 |
| Библиографическая ссылка | C. J. Sabers, M. M. Martin, G. J. Brunn, J. M. Williams, F. J. Dumont, G. Wiederrecht, R. T. Abraham, J. Biol. Chem., 1995, 270, 815, 822 |
| Библиографическая ссылка | Y. Chen, H. Chen, A. E. Rhoad, L. Warner, T. J. Caggiano, A. Failli, H. Zhang, C. L. Hsiao, K. Nakanishi, K. L. Molnar-Kimber, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 203, 1, 7 |
| Библиографическая ссылка | D. M. Sabatini, H. Erdjument-Bromage, M. Lui, P. Tempst, S. H. Snyder, Cell, 1994, 78, 35, 43 |
| Библиографическая ссылка | D. H. Kim, D. D. Sarbassov, S. M. Ali, J. E. King, R. R. Latek, H. Erdjument-Bromage, P. Tempst, D. M. Sabatini, Cell, 2002, 110, 163, 175 |
| Библиографическая ссылка | G. G. Chiang, R. T. Abraham, Trends Mol. Med., 2007, 13, 433, 442 |
| Библиографическая ссылка | D. A. Guertin, D. M. Sabatini, Cancer Cell, 2007, 12, 9, 22 |
| Библиографическая ссылка | D. D. Sarbassov, S. M. Ali, D. H. Kim, D. A. Guertin, R. R. Latek, H. Erdjument-Bromage, P. Tempst, D. M. Sabatini, Curr. Biol., 2004, 14, 1296, 1302 |
| Библиографическая ссылка | D. D. Sarbassov, S. M. Ali, S. Sengupta, J. H. Sheen, P. P. Hsu, A. F. Bagley, A. L. Markhard, D. M. Sabatini, Mol. Cell, 2006, 22, 159, 168 |
| Библиографическая ссылка | Z. Zeng, D. Sarbassov dos, I. J. Samudio, K. W. Yee, M. F. Munsell, C. Ellen Jackson, F. J. Giles, D. M. Sabatini, M. Andreeff, M. Konopleva, Blood, 2007, 109, 3509, 3512 |
| Библиографическая ссылка | J. A. Kallen, R. Sedrani, S. Cottens, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 5857, 5861 |
| Библиографическая ссылка | R. Sedrani, L. H. Jones, A. M. Jutzi-Eme, W. Schuler, S. Cottens, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 459, 462 |
| Библиографическая ссылка | J. Choi, J. Chen, S. L. Schreiber, J. Clardy, Science, 1996, 273, 239, 242 |
| Библиографическая ссылка | L. A. Banaszynski, C. W. Liu, T. J. Wandless, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 4715, 4721 |
| Библиографическая ссылка | C. E. Caufield, Curr. Pharm. Des., 1995, 1, 145, 160 |
| Библиографическая ссылка | C. J. Punt, J. Boni, U. Bruntsch, M. Peters, C. Thielert, Ann. Oncol., 2003, 14, 931, 937 |
| Библиографическая ссылка | G. I. Kirchner, I. Meier-Wiedenbach, M. P. Manns, Clin. Pharmacokinet., 2004, 43, 83, 95 |
| Библиографическая ссылка | Y. W. Chen, M. L. Smith, M. Sheets, S. Ballaron, J. M. Trevillyan, S. E. Burke, T. Rosenberg, C. Henry, R. Wagner, J. Bauch, K. Marsh, T. A. Fey, G. Hsieh, D. Gauvin, K. W. Mollison, G. W. Carter, S. W. Djuric, J. Cardiovasc. Pharmacol., 2007, 49, 228, 235 |
| Библиографическая ссылка | R. Palaparthy, R. Pradhan, J. Chan, Q. Wang, Q. Ji, R. Achari, T. Chira, L. B. Schwartz, R. Oâ Dea, Clin. Drug Investig., 2005, 25, 491, 498 |
| Библиографическая ссылка | C. S. Karyekar, R. S. Pradhan, T. Freeney, Q. Ji, T. Edeki, W. Chiu, W. M. Awni, C. Locke, L. B. Schwartz, R. G. Granneman, R. Oâ Dea, J. Clin. Pharmacol., 2005, 45, 910, 918 |
| Библиографическая ссылка | M. M. Mita, A. C. Mita, Q. S. Chu, E. K. Rowinsky, G. J. Fetterly, M. Goldston, A. Patnaik, L. Mathews, A. D. Ricart, T. Mays, H. Knowles, V. M. Rivera, J. Kreisberg, C. L. Bedrosian, A. W. Tolcher, J. Clin. Oncol., 2008, 26, 361, 367 |
| Библиографическая ссылка | J. P. Steiner, M. A. Connolly, H. L. Valentine, G. S. Hamilton, T. M. Dawson, L. Hester, S. H. Snyder, Nat. Med., 1997, 3, 421, 428 |
| Библиографическая ссылка | B. G. Gold, V. Densmore, W. Shou, M. M. Matzuk, H. S. Gordon, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999, 289, 1202, 1210 |
| Библиографическая ссылка | J. Sharkey, S. P. Butcher, Nature, 1994, 371, 336, 339 |
| Библиографическая ссылка | S. Harper, J. Bilsland, L. Young, L. Bristow, S. Boyce, G. Mason, M. Rigby, L. Hewson, D. Smith, R. Oâ Donnell, D. Oâ Connor, R. G. Hill, D. Evans, C. Swain, B. Williams, F. Hefti, Neuroscience, 1999, 88, 257, 267 |
| Библиографическая ссылка | A. Bocquet, G. Lorent, B. Fuks, R. Grimee, P. Talaga, J. Daliers, H. Klitgaard, Eur. J. Pharmacol., 2001, 415, 173, 180 |
| Библиографическая ссылка | D. Liu, H. B. McIlvain, M. Fennell, J. Dunlop, A. Wood, M. M. Zaleska, E. I. Graziani, K. Pong, J. Neurosci. Methods, 2007, 163, 310, 320 |
| Библиографическая ссылка | A. Galat, W. S. Lane, R. F. Standaert, S. L. Schreiber, Biochemistry, 1992, 31, 2427, 2434 |
| Библиографическая ссылка | A. Ghosh, M. E. Greenberg, Science, 1995, 268, 239, 247 |
| Библиографическая ссылка | J. W. H. Li, J. C. Vederas, Science, 2009, 325, 161, 165 |
