| Автор | Olsen, Jacob |
| Автор | Seiler, Paul |
| Автор | Wagner, Björn |
| Автор | Fischer, Holger |
| Автор | Tschopp, Thomas |
| Автор | Obst-Sander, Ulrike |
| Автор | Banner, David W. |
| Автор | Kansy, Manfred |
| Автор | Müller, Klaus |
| Автор | Diederich, François |
| Дата выпуска | 2004 |
| dc.description | The H-atoms of the phenylamidinium needle of tricyclic thrombin inhibitors, which interacts with Asp189 at the bottom of the selectivity pocket S1 of the enzyme, were systematically exchanged with F-atoms in an attempt to improve the pharmacokinetic properties by lowering the pKa value. Both the pKa values and the inhibitory constants Ki against thrombin and trypsin were decreased upon F-substitution. Interestingly, linear free energy relationships (LFERs) revealed that binding affinity against thrombin is much more affected by a decrease in pKa than the affinity against trypsin. Surprising effects of F-substitutions in the phenylamidinium needle on the pKa value of the tertiary amine centre in the tricyclic scaffold of the inhibitors were observed and subsequently rationalised by X-ray crystallographic analysis and ab initio calculations. Evidence for highly directional intermolecular Câ Fâ ¯CN interactions was obtained by analysis of small-molecule X-ray crystal structures and investigations in the Cambridge Structural Database (CSD). |
| Формат | application.pdf |
| Издатель | Royal Society of Chemistry |
| Название | A fluorine scan of the phenylamidinium needle of tricyclic thrombin inhibitors: effects of fluorine substitution on pKaand binding affinity and evidence for intermolecular C–F⋯CN interactions |
| Тип | research-article |
| DOI | 10.1039/b402515f |
| Electronic ISSN | 1477-0539 |
| Print ISSN | 1477-0520 |
| Журнал | Organic & Biomolecular Chemistry |
| Том | 2 |
| Первая страница | 1339 |
| Последняя страница | 1352 |
| Аффилиация | Olsen Jacob; Laboratorium für Organische Chemie, ETH-Hönggerberg, HCI |
| Аффилиация | Seiler Paul; Laboratorium für Organische Chemie, ETH-Hönggerberg, HCI |
| Аффилиация | Wagner Björn; Pharma Division, Präklinische Forschung |
| Аффилиация | Fischer Holger; Pharma Division, Präklinische Forschung |
| Аффилиация | Tschopp Thomas; Pharma Division, Präklinische Forschung |
| Аффилиация | Obst-Sander Ulrike; Pharma Division, Präklinische Forschung |
| Аффилиация | Banner David W.; Pharma Division, Präklinische Forschung |
| Аффилиация | Kansy Manfred; Pharma Division, Präklinische Forschung |
| Аффилиация | Müller Klaus; Pharma Division, Präklinische Forschung |
| Аффилиация | Diederich François; Laboratorium für Organische Chemie, ETH-Hönggerberg, HCI |
| Выпуск | 9 |
| Библиографическая ссылка | Fried, J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 1455 |
| Библиографическая ссылка | Ismael, J. Fluorine Chem., 2002, 118, 27 |
| Библиографическая ссылка | M. Schlosser , in Enantiocontrolled Synthesis of Fluoro-Organic Compounds: Stereochemical Challenges and Biomedicinal Targets, ed. V. A. Soloshonok, Wiley, Chichester, 1999, pp 613–659 |
| Библиографическая ссылка | Weeks, J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 2865 |
| Библиографическая ссылка | Matias, J. Med. Chem., 2002, 45, 1439 |
| Библиографическая ссылка | Park, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2001, 41, 443 |
| Библиографическая ссылка | O'Hagan, Chem. Commun., 1997, 645 |
| Библиографическая ссылка | Smart, J. Fluorine Chem., 2001, 109, 3 |
| Библиографическая ссылка | Obst, Angew. Chem., Int. Ed., 1995, 34, 1739 |
| Библиографическая ссылка | Obst, Chem. Biol., 1997, 4, 287 |
| Библиографическая ссылка | Obst, Helv. Chim. Acta, 2000, 83, 855 |
| Библиографическая ссылка | Betschmann, Helv. Chim. Acta, 2002, 85, 1210 |
| Библиографическая ссылка | Kuhn, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 3909 |
| Библиографическая ссылка | Olsen, Angew. Chem., Int. Ed., 2003, 42, 2507 |
| Библиографическая ссылка | Olsen, ChemBioChem, in press |
| Библиографическая ссылка | Nilsson, J. Med. Chem., 2003, 46, 3985 |
| Библиографическая ссылка | Hanessian, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 2907 |
| Библиографическая ссылка | Hauel, J. Med. Chem., 2002, 45, 1757 |
| Библиографическая ссылка | Rewinkel, Curr. Pharm. Des., 1999, 5, 1043 |
| Библиографическая ссылка | Talhout, Eur. J. Biochem., 2001, 268, 1554 |
| Библиографическая ссылка | Recanatini, Mol. Pharmacol., 1986, 29, 436 |
| Библиографическая ссылка | Labes, Pharmazie, 1979, 34, 649 |
| Библиографическая ссылка | Mares-Guia, J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 2331 |
| Библиографическая ссылка | Katz, Chem. Biol., 2000, 7, 299 |
| Библиографическая ссылка | Sanderson, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 795 |
| Библиографическая ссылка | Tucker, J. Med. Chem., 1998, 41, 3210 |
| Библиографическая ссылка | St-Denis, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1181 |
| Библиографическая ссылка | Katz, Chem. Biol., 2001, 8, 1107 |
| Библиографическая ссылка | Lee, J. Med. Chem., 2003, 46, 3612 |
| Библиографическая ссылка | Essex, J. Phys. Chem. B., 1997, 101, 9663 |
| Библиографическая ссылка | Guimaraes, J. Phys. Chem. B., 2002, 106, 466 |
| Библиографическая ссылка | Schwarzl, J. Comput. Chem., 2002, 23, 1143 |
| Библиографическая ссылка | Wong, J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 3830 |
| Библиографическая ссылка | Náray-Szabó, J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 4584 |
| Библиографическая ссылка | Henkel, Pharmazie, 1983, 38, 342 |
| Библиографическая ссылка | Dinsmore, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 2107 |
| Библиографическая ссылка | Bell, J. Med. Chem., 2002, 45, 2388 |
| Библиографическая ссылка | Grigg, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1987, 49 |
| Библиографическая ссылка | Tsuge, Adv. Heterocycl. Chem., 1989, 45, 231 |
| Библиографическая ссылка | Xue, J. Med. Chem., 1997, 40, 2064 |
| Библиографическая ссылка | Bridges, Tetrahedron Lett., 1992, 33, 7499 |
| Библиографическая ссылка | Rutan, J. Org. Chem., 1995, 60, 2948 |
| Библиографическая ссылка | Judkins, Synth. Commun., 1996, 26, 4351 |
| Библиографическая ссылка | Meyer, Angew. Chem., Int. Ed., 2003, 42, 1210 |
| Библиографическая ссылка | Dunitz, Chem. Eur. J., 1997, 3, 89 |
| Библиографическая ссылка | Howard, Tetrahedron, 1996, 52, 12613 |
| Библиографическая ссылка | Steiner, Angew. Chem., Int. Ed., 2002, 41, 48 |
| Библиографическая ссылка | Snyder, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 544 |
| Библиографическая ссылка | Barbarich, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 4280 |
| Библиографическая ссылка | Desiraju, Acc. Chem. Res., 2002, 35, 565 |
| Библиографическая ссылка | Thalladi, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 8702 |
| Библиографическая ссылка | Mountford, Chem. Commun., 2003, 2148 |
| Библиографическая ссылка | Parsch, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 5664 |
| Библиографическая ссылка | Dubowchik, Org. Lett., 2001, 3, 3987 |
| Библиографическая ссылка | DerHovanessian, Org. Lett., 1999, 1, 1359 |
| Библиографическая ссылка | Corey, Chem. Commun., 2001, 1321 |
| Библиографическая ссылка | Grushin, Angew. Chem., Int. Ed., 2002, 41, 4476 |
| Библиографическая ссылка | Baures, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 11315 |
| Библиографическая ссылка | Nishide, Chem. Commun., 2001, 2394 |
| Библиографическая ссылка | W. R. Croasmun and R. M. K.Carlson (eds), Two-Dimensional NMR Spectroscopy, 2nd ed., VCH, Weinheim, 1994 |
| Библиографическая ссылка | Clark, Q. Rev. Chem. Soc., 1964, 18, 295 |
| Библиографическая ссылка | Crudden, Angew. Chem., Int. Ed., 2000, 39, 2852 |
| Библиографическая ссылка | Katz, Chem. Biol., 2000, 7, 299 |
| Библиографическая ссылка | Hilpert, J. Med. Chem., 1994, 37, 3889 |
| Библиографическая ссылка | Sebo, Helv. Chim. Acta, 2000, 83, 80 |
| Библиографическая ссылка | Grawe, Org. Lett., 2003, 5, 1641 |
| Библиографическая ссылка | Gerber, J. Comput.-Aided Des., 1995, 9, 251 |
| Библиографическая ссылка | A. Albert and E. P.Serjeant, The Determination of Ionization Constants, T&A Constable Ltd., Edinburgh, 1971 |
| Библиографическая ссылка | Altomare, J. Appl. Crystallogr., 1994, 27, 435 |
